大柴胡汤合当归芍药散加减治疗慢性肾功能衰竭临床观察

    [摘要]目的 通过临床观察证实大柴胡汤合当归芍药散加减治疗慢性肾功能衰竭的临床疗效。方法 选取60例由济宁市中医院肾病科2017年06月至2018年12月收治的慢性肾功能衰竭患者，随机化分组，对照组和试验组各30例。两组均以优质低蛋白饮食及西医常规对症治疗为前提，对照组口服尿毒清颗粒，试验组给予大柴胡汤合当归芍药散为主方加减（柴胡、黄芩、半夏、生大黄、白芍、当归、川芎、茯苓、泽泻、白花蛇舌草、六月雪）水煎口服治疗。4周为一疗程，疗程结束后对两组患者治疗总有效率、中医证候评分、内生肌酐清除率（eGFR）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血胆固醇（TC）、血甘油三酯（TG）进行比较。结果  治疗前两组中医证候评分、eGFR、BUN、Scr、TC、TG比较无明显差异（P＞0.05）；与同组治疗前比较，治疗后两组中医证候评分、BUN、Scr、TC、TG明显降低，eGFR明显升高（P＜0.05），且治疗后试验组中医证候评分、BUN、Scr较对照组明显降低，eGFR较对照组明显升高（P＜0.05），治疗后试验组中TC、TG较对照组虽有一定幅度降低，但无显著性差异（P＞0.05）。治疗后试验组临床总有效率明显高于对照组（P＜0.05）结论 经统计结果表明，用大柴胡汤合当归芍药散加减治疗慢性肾功能衰竭，能有效改善患者的临床症状和肾功能指标，疗效确切。

[关键词] 大柴胡汤合当归芍药散；慢性肾功能衰竭；临床观察

慢性肾功能衰竭（chronic renal failure，CRF）是发生在各种慢性肾脏疾病基础上的渐进性出现的不可逆性肾功能减退直至衰竭的一种综合征^[1]，临床表现复杂，病情危重，自然人群发病率约0.005%～0.02%。近年来，发病率逐渐增加，年均增长率约为8%^[2-3]。慢性肾功能衰竭已成为威胁全球人类健康的主要疾病^[4-5] 。现代医学对慢性肾功能衰竭的发病机理研究尚未明确，其治疗上也一直缺乏有效阻止肾衰进展的药物。在非替代治疗中，低蛋白饮食结合开同、ACEI或ARB对肾脏具有保护作用并且可以延迟肾衰竭的进展，并且得到循证医学的支持，但其临床效果却十分有限，中晚期不得不依靠血液透析或肾移植。目前合理的积极治疗以延缓 CRF 的恶化速度，避免患者过早进展至终末期肾病，从而延长患者进入替代治疗的时间已成为学界共识。中医药作为 CRF 保守治疗的一部分，有着不可替代的优势，可以多靶点、多途径的防治并发症的发生发展，延缓肾功能衰退，保护残余肾，配合其他治疗方法一起改善患者症状，提高生活质量，延长寿命。我们运用大柴胡汤合当归芍药散为主方加减治疗慢性肾功能衰竭，取得了满意的临床效果，现将临床观察总结如下。

1  资料与方法

1.1  资料

1.1.1  一般资料  本研究受试患者病例资料均来源于2017年06月至2018年12月济宁市中医院肾病科门诊及住院患者。研究项目经济宁市医学伦理委员会批准同意，患者及家属均对研究目的和内容知情，并签署书面知情同意书。60例受试患者，由计算机采用随机数字表法随机分为试验组和对照组，各30例。试验组中有男18例，女12例，最高年龄65岁，最低年龄26岁，平均年龄（42.48±3.80）岁，病程中最短的8个月，最长的42个月，平均病程（17.60±4.81）月；对照组中有男20例，女10例，最高年龄67岁，最低年龄24岁，平均年龄（44.60±4.62）岁，病程中最短的6个月，最长的44个月，平均病程（18.62±3.66）月。统计分析两组的年龄、性别和病程分布，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.1.2  纳入病例标准  

1.1.2.1一般标准  年龄在18至70周岁之间，基本了解药物的主要药理特性和可能发生的不良反应。能坚持整个治疗过程，按规定服药,并积极配合做各项检查者。

1.1.2.2西医诊断标准  符合慢性肾功能衰竭各分期的诊断标准：（1）代偿期：受损肾单位小于正常的50%，肾小球滤过率为50-80ml/min，血尿素氮等代谢废物因肾功能代偿而不致于潴留，血清肌酐（Scr）能维持略高于正常水平（Scr133-177umol/L，1.5-2.0mg/dl）,临床上无症状。（2）失代偿期：残余肾功能小于正常的50%，肾小球滤过率在20-50ml/min,Scr178-442umol/L（2-5mg/dl），临床上有轻度贫血、乏力、食欲减退等症状。（3）肾衰竭期：Scr升至442-707umol/L（5-8mg/dl），GFR10-20ml/min，患者有水电解质酸碱平衡紊乱、中重度贫血、钙磷代谢异常等。

1.1.2.3中医辨证标准  参照2002年由郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》（第1版，2002年5月，中国医药科技出版社出版）制定的标准，辨证符合湿浊（毒）兼血瘀证者，临证如下:湿浊（毒）证：主症:恶心呕吐、口中氨味、肢体困重、食少纳呆；次症:脘腹胀满、口中粘腻、舌苔厚腻。血瘀证：主症:面色晦暗、腰痛；次症:肢体麻木、肌肤甲错、舌质紫暗见瘀点或瘀斑，脉涩。

1.1.3  排除标准  ①年龄小于18岁或大于70岁，妊娠或哺乳期妇女，精神病患者；②合并有严重的心、脑、肝脏以及消化道等疾病、或有影响其生命的其它严重疾病；③严重感染未控制者；④治疗过程中行血透者；⑤治疗过程中使用包醛氧淀粉、药用炭、羟苯磺酸钙等对肾功能有影响或影响检测结果的药物；⑥不能按规定服药、不能确定治疗效果或数据不全影响观察的连续性和安全性者。

1.2  方法  

1.2.1  治疗方法  60例符合条件的CRF患者随机分为试验组和对照组各30例，对照组给予尿毒清颗粒（内蒙古康臣药业有限责任公司）,每次1包（5g），每日3次，睡前2包（10g）冲服治疗，试验组给予大柴胡汤合当归芍药散为主方加减（柴胡12g、黄芩12g、半夏9g、生大黄8g、白芍12g、当归15g、川芎15g、茯苓15g、泽泻15g、白花蛇舌草30g、六月雪30g；加减:气虚者加用炙黄芪、党参和白术；阳虚者去半夏，加用炮附子、干姜、巴戟天；阴虚者加用酒萸肉、生地黄、女贞子、墨旱莲；阴阳两虚者去半夏加用炮附子、干姜、生地黄、酒萸肉等）水煎400ml，每次200ml，分早晚餐后温服。两组均给予优质低蛋白饮食及西药常规对症治疗，如纠正代谢性酸中毒及电解质紊乱，血压高者口服降压药，贫血者给以口服叶酸、铁剂及皮下注射EPO，感染者给予抗感染等。4周是1疗程，经过1个疗程，统计指标，统计疗效。

1.2.2   观察指标 

1.2.2.1 安全性指标  一般项目检查：血、尿、大便常规，血压，心电图，肝功和电解质。可能出现的不良反应：记录不良反应的表现和所采取的治疗对策等。所有上述指标均在治疗前后记录一次。

1.2.2.2  疗效性指标  参照2002年由郑筱萸主编的，由国家卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》中有关慢性肾衰湿浊证和血瘀证分级量化表，制定临床症状和体征观察表，记录治疗前后症状和体征的变化。肾功能检查：包括内生肌酐清除率（用eGFR表示）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）。eGFR计算方法：采用Cockcroft-公式计算，即Ccr=E×（140-年龄）×体重（Kg）/72×Scr（mg/dl）。其中男性E为1，女性为0.85。血脂包括总胆固醇(TC)和甘油三酯（TG）。血尿素氮和肌酐及血脂检测方法：使用全自动生化分析仪在治疗前后分别测定1次。内生肌酐清除率用eGFR表示，在治疗前后分别计算1次。

1.2.3  疾病疗效判定  

1.2.3.1  疾病疗效评定标准  参照2002年由郑筱萸负责主编的《中药新药临床研究指导原则》（第1版，2002年5月，中国医药科技出版社出版）中有关本病的疗效判定标准制定。

显效: ①临床症状评分减少≥60%；②内生肌酐清除率增高≥20%；③血肌酐降低≥20%；以上①必备，②③具备一项即可判定。有效: ①临床症状评分减少≥30%；②内生肌酐清除率增高≥10%；③血肌酐降低≥10%；以上①必备，其它具备一项即可判定。稳定：①临床症状有所改善，评分减少<30%；②内生肌酐清除率无降低，或增高<10%；③血肌酐无增加，或降低<10%。以上①必备，②③具备一项即可判定。无效: ①临床症状无改善或加重；②内生肌酐清除率较前下降；③血肌酐增加。以上①必备，②③具备一项即可判定。总有效率=（显效+有效+稳定）/总有效率×100%。

1.2.3.2  中医症候疗效评定标准  参照2002年由郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》（第1版，2002年5月，中国医药科技出版社出版）中有关本病的疗效判定标准制定。

痊愈:中医的临床症状和体征消失，症候评分较前下降≥95%。显效:中医的临床症状和体征较前明显好转，症候评分较前下降≥70%。有效:中医的临床症状和体征有一定程度好转，症候评分较前下降≥30%。无效:中医的临床症状和体征均无好转，或较前更差，症状评分较前减少小于30%。中医证候包含湿浊（毒）证和血瘀证主次证，依据每种证候的严重程度，分为无、轻、中、重，各记为0-3分。

1.3  统计学处理  采用SPSS19.0统计软件对所得数据进行分析处理。计量资料采用“均数±标准差”表示，组间比较采用t检验。计数数据表示为百分比，组间比较应用卡方检验。

2  结果

2.1  两组临床疗效比较 从表1可以看出，试验组患者总有效率显著高于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）

表1  两组临床疗效比较/n（%）

2.2  两组治疗前后中医证候评分的比较  从表2可以看出，治疗前两组中医证候评分无显著差异（P＞0.05）；治疗后两组中医证候评分均有显著降低，但试验组的降低程度明显优于对照组，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。

                     表2  两组中医证候评分比较()

2.3 两组治疗前后肾功能及血脂比较  从表3和表4可以看出，治疗前比较两组的eGFR、BUN、Scr、TC、TG指标，差异无统计学意义（P＞0.05）；与同组治疗前比较，治疗后两组BUN、Scr、TC、TG均明显降低，eGFR均明显升高（P＜0.05），且治疗后试验组BUN、Scr较对照组明显降低，eGFR较对照组明显升高（P＜0.05），治疗后试验组TC、TG较对照组虽有一定程度的下降，但无显著性差异（P＞0.05）。

                     表3  两组治疗前后eGFR、BUN、Scr比较

注：与治疗前同组进行比较，^△P＜0.05，与治疗后对照组进行比较^☆P＜0.05

表4 两组治疗前后TC、TG比较

注：与治疗前同组进行比较，^△P＜0.05，与治疗后对照组进行比较^☆P＞0.05

3  讨论

慢性肾功能衰竭在中医学中无具体病名，应归属于中医学中的“虚劳”“肾劳”“关格”“水肿”“癃闭”“溺毒”等病^[6]。历代中医家多将慢性肾衰的病机概括为“本虚标实、虚实夹杂”，本虚主要为肺脾肾功能亏虚，可累及心、肝、胃、三焦等，标实以“水、湿、瘀、毒”四种为主^[7-10]。如朱辟疆^[11]认为，早期慢性肾衰患者的治疗应注重治疗脾肾气虚、气阴两虚，终末期治疗阴阳两虚、气血两虚。张琪^[12]认为论治慢性肾衰当辨标本虚实缓急，确立病急则治其标，给予化湿解毒活血法，病缓则治其本，给予益气血健脾补肾法，虚实夹杂者标本同治，给予健脾补肾、化湿泄浊、解毒活血的治法。杜珍芳^[13]认为慢性肾衰病机以脾肾亏虚为主，脾失运化，肾失开阖，不能升清降浊，导致湿浊内生，日久蕴热化为浊毒，由此提出固本泄浊的治法，创立了固本泄浊饮。综上所述，在慢性肾衰的治疗中，治脾治肾为主流，治气治血者有之，治阴阳者有之，治湿瘀者有之，从肝治肾者、从三焦治肾者少有论述。

   杜纪鸣和王祥生都是山东省名中医，也分别是济宁市中医院省级中医重点专科肾病科的奠基人和学科带头人，学术起源是一脉相承，都擅长使用中医药治疗各种肾脏疾病，大柴胡汤合当归芍药散加减是二人运用“疏泄三焦、活血利水”法治疗CRF的代表方剂，体现两位医家从“肝”治肾，从“三焦”治肾，从“湿浊血瘀”治疗慢性肾衰的中医理论思想。方中柴胡、黄芩、半夏是柴胡汤最具代表性的三味药，有和解少阳之功，加上生大黄即有表里双解之效而成大柴胡。此处柴胡三味用于治疗肾衰并非取其狭义和解少阳之效，而是取其广义和解法，即寒热并调、攻补兼施、升降相合、表里双解之意^[14]。两位医家认为，慢性肾衰之呕吐其病机多为寒热错杂，调和寒热、恢复脾胃气机升降、和畅中焦是关键，方中柴胡主升，半夏主降，黄芩治热，半夏治寒，寒热并调、升降相合，治疗呕吐，配伍精妙；恶心、口中氨味、口中黏腻乃溺毒潴留，随胃气上泛所致，调和脾胃、疏通下焦，给溺毒找出路是关键，方中大黄一味，泻下攻积，使溺毒从大便而出，同时大黄能泄热、能活血，兼治湿瘀蕴久化热；肢体困重、脘腹胀满、全身或局部水肿、面色晦暗、腰部刺痛是气血水液运行受阻所致，三焦乃气之通行、水液运行之要道，若三焦为湿浊溺毒所阻，则气机失畅，水液泛滥，发为水肿^[15]，气不行则血瘀，故通利三焦是关键，而通利三焦的关键在疏通气机，即调“肝”疏“肝”。方中柴胡三味调肝疏肝、调畅气机，凸显一个“和”字，为治一身气机之要药。方中当归、白芍滋肝养血，茯苓、白术、泽泻健脾化湿利水，川芎行气活血，药仅六味，既能活血，又能利水，共奏肝脾同调、血水同治之功。方中六月雪、白花蛇舌草清热解毒利湿，为大黄之使药，专为溺毒而设。加减:气虚者加用炙黄芪、党参和白术；阳虚者去半夏，加用炮附子、干姜、巴戟天；阴虚者加用酒萸肉、生地黄、女贞子、墨旱莲；阴阳两虚者去半夏加用炮附子、干姜、生地黄、酒萸肉等。纵观全方，既能调肝和胃，又能疏泄三焦，又能活血利水，加减不忘扶正，立法着眼全局，高屋建瓴，有整体观，充分体现了从“肝”“三焦”“湿瘀”治疗慢性肾衰的学术思想，同时也把脏腑辨证、气血津液辨证、八纲辨证、三焦辨证和六经辨证有机结合在一起，对辨证理论做出了进一步升华。

临床观察显示试验组的临床疗效明显好于对照组（P＜0.05）；与治疗前同组相比，两组中医证候积分、BUN、Scr、TC、TG均明显降低（P＜0.05），eGFR均明显升高（P＜0.05），说明两组经治疗后中医证候及肾功能、血脂均得到明显改善；试验组治疗后中医证候评分、BUN、Scr均较对照组治疗后明显降低（P＜0.05），eGFR较对照组治疗后明显升高（P＜0.05），表明试验组中医证候及肾功能指标改善情况优于对照组。治疗后，试验组TC和TG均低于对照组，但无显著性差异（P＞0.05），说明两种实验方法均能改善患者血脂指标，但差异不大。通过本次临床观察，进一步证实了大柴胡汤合当归芍药散加减治疗慢性肾功能衰竭的有效性，也为中医药治疗CRF提供新思路和方法。