虫草制剂联合血管紧张素受体阻滞剂治疗糖尿病肾病的 Meta分析

摘要：目的 系统评价虫草制剂联合血管紧张素受体阻滞剂治疗糖尿病肾病的疗效。方法 检索PubMed、中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方医学网(1997年至2018年2月)，纳入并Meta分析虫草制剂联合血管紧张素受体阻滞剂治疗糖尿病肾病的随机对照试验。结果 共纳入53项研究4010例患者。联合用药试验组可显著降低糖尿病肾病患者的24h尿蛋白[P＜0.00001；MD=-0.23(-0.28，-0.17) g/24 h；17项研究718例患者]，尿微量白蛋白排泄率[P＜0.00001；MD=-23.83(-28.19，-19.47)μg/min；33项研究1228例患者]，血肌酐[P＜0.00001；MD=-9.11(-12.75，-5.46)μmol/L；40项研究1529例患者]及尿素氮[P＜0.00001；MD=-0.77(-1.06，-0.49)mmol/L；24项研究928例患者]。结论 虫草制剂联合血管紧张素受体阻滞剂(ARB)可明显降低糖尿病肾病(DN)患者的尿蛋白及改善肾功能。
关键词 ：虫草制剂；ARB；糖尿病肾病；Meta分析

      冬虫夏草为我国传统名贵中药，其首次记载使用是清代吴仪洛《本草丛新》，书中认为冬虫夏草性味甘，温。虫草功能补肺益肾，化痰止咳。可用之于久咳虚喘，产后虚弱、阳痿阴冷等“虚”的病症。因天然虫草的稀有特性，现多以人工虫草菌丝体替代天然虫草，其主要化学成分和功效与天然虫草有类似之处。近年来应用虫草制剂联合血管紧张素受体阻滞剂(angiotension receptor blocker，ARB)治疗糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)的临床研究逐年增多，本研究旨在查阅1997年至2018年2月相关文献的基础上对虫草制剂联合ARB治疗DN的疗效进行了Meta分析。

1 资料和方法

1.1 纳入文献标准

1.1.1 研究设计为随机对照试验 (RCT)。

1.1.2 研究对象：①患者不受性别、年龄、病程和糖尿病类型的限制；②糖尿病肾病阶段达到Mogensen分期标准，并选择Ⅲ、Ⅳ期患者。

1.2 干预措施：在常规基础治疗一致的前提下，对照组采用ARB治疗，试验组采用虫草制剂如百灵胶囊、百令胶囊、至灵胶囊、金水宝胶囊或灵芝健肾胶囊中的一种联合ARB治疗，两组ARB的种类、剂量相同。

1.3 结局指标：治疗结束时患者的24 h 尿蛋白定量、尿微量白蛋白排泄率（UAER）血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）变化情况。

1.4 排除标准 排除非随机对照试验、个案报道、综述、动物实验研究等。

1.5 检索方法 以前述虫草制剂和糖尿病肾病为中文关键词，以bailing capsule、zhiling capsule、jin shuibao capsule、lingzhi jianshen capsule、diabetic nephropathy、DN为英文关键词检索PubMed、CNKI、VIP、万方医学网 (1997年-2018年2月)。 1.6 文献筛选和资料提取  遵循Cochrane系统评价手册5.0.2版筛选原则，进行文献筛选和数据提取，提取内容包括研究案例的基本信息，具体的干预方法，观测指标，研究结果、结果等信息。

1.7 文献质量评价  文献质量评价采用Jadad评分量表，包括随机分配方法、是否采用盲法等。低于3分为低质量的研究，4—7分为较高质量研究。

1.8 统计学分析  使用Revman软件5.3版进行数据分析，连续数据用平均差(MD)及其95% CI表示。采用 Cochrane Q 测试分析各研究对象之间的异质性，P＜0.10认为这些研究间的异质性具有统计学意义。

2结  果
2.1文献纳入  初步检出文献1119篇(1997至2018年2月)，经过分析，排除了752篇重复文献，314篇不符合标准文献，53项文献最终被纳入，且均为中文文献。共有4010例病例(其中试验组2013例，对照组1997例)纳入研究。其中43篇文献涉及糖尿病肾病Ⅲ期，共计781例患者，10篇文献涉及糖尿病肾病Ⅳ期，共计3229例患者。对照组采用ARB+常规基础治疗，试验组采用虫草制剂+ARB+常规基础治疗，且两组使用的ARB类型和剂量相同。

2.2 纳入文献药物特征  虫草制剂选择：采用百令胶囊治疗者25篇(17 篇治疗剂量为3 g/d、4篇为6g/d、1篇为1.2 g/d 、1篇为4 g/d 、1篇为4.8 g/d 、1篇不详)；采用金水宝胶囊治疗者17篇(3篇治疗剂量为 5.94 g/d、13篇为2.97 g/d、1篇不详)；采用百灵胶囊治疗者4篇(剂量均为9g/d)；采用至灵胶囊治疗者6篇(3篇治疗剂量为2.25g/d、3篇为1.5g/d)；采用灵芝健肾胶囊治疗者1篇（剂量为3g/d）。ARB选择：10篇选择氯沙坦，15篇选择缬沙坦，15篇选择厄贝沙坦，7篇选择替米沙坦,4篇选择坎地沙坦，1篇选择洛沙坦，1篇选择奥美沙坦。

2.3 方法学评价  11篇文献采用随机数字表法随机分组，1篇文献采用随机数字表法+随机数余数分组法分组，其余41篇未提及随机分组的具体方法。1篇文献使用双盲法，其余文献都没有提及是否使用盲法和随机序列的隐藏法。17篇文献报道了24h尿蛋白的定量变化，33篇文献报道了尿微量白蛋白排泄率，40篇文献报道了血肌酐的变化。全部文献均未报道随访情况、病死率及终末期肾病等的发生。
2.4 疗效分析(见表1)　由此可知虫草制剂联合ARB对于糖尿病肾病患者24小时尿蛋白定量变化、尿微量白蛋白排泄率变化、血肌酐变化、尿素氮变化情况方面，疗效优于单独ARB治疗。

表1 虫草制剂对糖尿病肾病疗效的Meta分析

2.4.1 24小时尿蛋白定量(图1)

Meta 分析结果显示：有关24小时尿蛋白定量变化情况的17项研究两组疗效差异存在统计学意义[P＜0.00001；MD=-0.23(-0.28，-0.17) g/24 h]，表明虫草制剂联合ARB的治疗效果在减少糖尿病肾病Ⅲ、IV期患者24h尿蛋白定量方面优于单独ARB治疗。

2.4.2尿微量白蛋白排泄率(图2)

Meta分析结果显示：有关尿微量白蛋白排泄率变化情况的33项研究两组疗效差异存在统计学意义 [P＜0.00001；MD=-23.83(-28.19，-19.47)μg/min]，表明在减少糖尿病肾病Ⅲ、IV期患者尿微量白蛋白排泄率方面，虫草制剂联合ARB治疗效果优于单独ARB治疗。

2.4.3 血肌酐 (图3)

Meta分析结果显示：有关血肌酐变化情况的40项研究两组疗效差异存在统计学意义[P＜0.00001；MD=-9.11(-12.75，-5.46)μmol/L]，表明在降低糖尿病肾病Ⅲ、IV期患者血肌酐方面，虫草制剂联合ARB治疗效果优于单独ARB 治疗。

2.4.4 尿素氮 (图4)

Meta分析结果显示：有关尿素氮变化情况的24项研究两组疗效差异存在统计学意义[P＜0.00001；MD=-0.77(-1.06，-0.49)mmol/L]，表明在降低糖尿病肾病Ⅲ、IV期患者尿素氮方面，虫草制剂联合ARB治疗效果优于单独ARB 治疗。

2.5 不良反应

纳入的53篇文献研究中22篇报道了不良反应情况：其中18篇文献报道未出现不良反应；2篇文献报道提及纳入患者部分偶发恶心、腹泻、头痛、乏力等症状，停药后消失；1篇文献报道治疗组出现2例轻微胃胀不适，可耐受并继续接受治疗；1篇文献报道个别患者出现踝、腕部轻度水肿，不影响患者坚持治疗。剩余31篇文献研究未报道不良反应情况。

3讨 论

糖尿病肾病归属祖国医学“消渴”“水肿”“虚劳”等疾病的范畴，多为久病伤正，脏腑气血功能亏虚，以致外邪侵袭，为本虚标实、虚实夹杂之证，治疗应标本兼顾。现代医家虽多从补虚益气养阴活血等方面辨治，但都以补虚扶正为其根本治疗大法，贯穿疾病始终。冬虫夏草功在补虚损、益精气，虫草制剂中至灵胶囊采用虫草菌丝体，灵芝健肾胶囊含有虫草精，百令胶囊、百灵胶囊、金水宝胶囊采用发酵虫草菌粉，且虫草菌丝体的主要化学成分和功效与天然虫草类似，可补虚扶正以益本。现代药理研究也表示冬虫夏草可通过改善脂代谢、促进细胞外基质降解、抑制氧化应激、修复足细胞、抑制炎症反应、调节细胞因子、抑制肾细胞凋亡等多途径、多靶点抑制糖尿病肾病发生、发展。本研究通过Meta分析也证实了虫草制剂联合ARB治疗糖尿病肾病Ⅲ、IV期患者的临床有效性，共纳入53篇文献，计4010例患者。经Meta分析显示联合用药试验组可显著降低糖尿病肾病（Ⅲ、IV期）患者的24h尿蛋白[P＜0.00001；MD=-0.23(-0.28，-0.17) g/24 h；17项研究718例患者]，尿微量白蛋白排泄率[P＜0.00001；MD=-23.83(-28.19，-19.47)μg/min；33项研究1228例患者]，血肌酐[P＜0.00001；MD=-9.11(-12.75，-5.46)μmol/L；40项研究1529例患者]及尿素氮[P＜0.00001；MD=-0.77(-1.06，-0.49)mmol/L；24项研究928例患者]。也就是说，联合治疗在降低尿蛋白和改善肾功能方面优于单药，24小时尿蛋白量比单药低0.23g/24h，尿微量白蛋白排泄率比单药低23.83ug/min，血清肌酐水平比单药低9.11μmol/L，尿素氮水平比单药低0.77mmol/L。

然纳入的53项研究尚存在许多不足之处：第一，纳入研究多为低质量小样本研究，且全为中文文献，研究地点均在国内，没有多中心大样本的研究；第二，纳入研究存在试验设计的不合理性；第三，纳入研究在方法学上存在很多局限，53项研究中仅有12篇（22.6%）文献研究说明具体随机分组方法，1篇（1.9%）文献研究采用盲法；第四，文献纳入研究多采用中间疗效指标（尿蛋白、血糖、肾功能等），缺乏终点指标（病死率、终末期肾病的发生率等）的报告，且纳入文献均未报道随访情况，临床观察时间较短，无法判断虫草制剂联合ARB治疗糖尿病肾病的远期疗效等。

综上所述，本研究进一步证实了虫草制剂联合ARB在减少糖尿病肾病患者尿蛋白及改善肾功能方面的有效性。因研究分析的局限性及纳入文献的低质量性，尚需要更多高质量多中心大样本及长期随访的随机对照试验提供更优质的循证医学依据，重视对阴性结果的报道，以更好的评价其联合用药的疗效，进一步指导临床。